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Checkpoint Charlie in der Zelle

Proteinkomplex kontrolliert Zellteilung Checkpoint Charlie in der Zelle

Durch die Zellteilung entwickelt sich aus einer befruchteten Eizelle ein komplexer Organismus oder heilen Wunden. Wissenschaftler am Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie (Wien) und am Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie (Göttingen) haben jetzt entdeckt, wie die Verteilung der Erbinformation zeitlich exakt koordiniert wird. 

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Menschliche Zellen in verschiedenen Stadien der Zellteilung unter dem Mikroskop sichtbar gemacht. Die Chromosomen sind blau, der Spindelapparat ist grün eingefärbt.

Quelle: IMP

Wenn sich eine Zelle teilt, muss auch das gesamte Erbgut korrekt auf die Tochterzellen verteilt werden. In gesunden Zellen funktioniert dieser Vorgang täglich viele tausend Male fehlerfrei. In Tumorzellen passieren dagegen häufig Fehler. 

Vor jeder Teilung werden die Chromosomen zunächst verdoppelt, und es entstehen zwei identische Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Moleküle. Diese werden mit zahlreichen molekularen „Zugseilen“ – dem sogenannten Spindelapparat – mit den weit entfernten Polen der Zelle verbunden und exakt nebeneinander ausgerichtet. Erst dann dürfen die Chromosomen durch die Zugfasern an die entgegengesetzten Zell-Pole gezogen werden. Werden Chromosomen zu früh getrennt und ungleich auf die Tochterzellen verteilt, drohen Krebs oder Trisomie.

Die Trennung  initiiert eine molekulare Nanomaschine: der sogenannte „Anaphase einleitende Komplex“ oder „Zyklosom (kurz APC/C)“. Dazu beseitigt der Komplex all diejenigen Proteine, die den Fortlauf der Zellteilung blockieren. Mit einer Art Aufkleber werden die Hemm-Proteine zu zellulärem „Müll“ deklariert und in ihre Bausteine zerlegt. 

Spindelapparat

Dieser Komplex darf allerdings erst dann aktiv werden, wenn alle 46 Chromosomen in symmetrischer Weise mit beiden Polen der Zelle verbunden sind. Ist auch nur ein einziges dieser 46 Chromosomen falsch oder gar nicht mit dem Spindelapparat verbunden, wird ein Mechanismus aktiviert, der auch als Spindel-„Checkpoint“ bezeichnet wird – in Anlehnung an die militärischen Checkpoints des kalten Krieges. Dieser Spindel-Checkpoint blockiert APC/C und stoppt dadurch die Trennung der Chromosomen so lange, bis sie alle korrekt mit dem Spindelapparat verbunden sind. 

Wissenschaftler um Jan-Michael Peters am Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie (Wien) und Holger Stark vom Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie (Göttingen) haben jetzt herausgefunden, wie der Spindel-Checkpoint die Chromosomen-Trennung steuert und von Stop auf Go umschaltet. Durch elektronenmikroskopische Untersuchungen konnten Peters und Stark erstmals sichtbar machen, wie sich APC/C verändert, wenn er durch den Spindel-Checkpoint gehemmt wird.

„Wir haben entdeckt, dass sich ein zweiter kleiner Proteinkomplex an APC/C anlagert, wenn der Spindel-Checkpoint aktiviert wird – quasi ein molekularer „Agent“, erklärt Strukturbiologe Stark. Dieser kleine Komplex blockiert im größeren APC/C-Komplex eine Bindungsstelle, mit der APC/C die Hemm-Proteine einfängt, als Zell-„Müll“ markiert und dadurch nachfolgend die Trennung der Schwesterchromatiden auslöst. Ist der Proteinkomplex an APC/C gebunden, kann dieser seine Substrate nicht erkennen, und die Chromosomen trennen sich nicht mehr. 

„Diese Ergebnisse sind ein Meilenstein auf unserem Weg zum Verständnis der menschlichen Zellteilung“, sagt Peters. „Vielleicht kann uns dieses Wissen künftig auch helfen zu verstehen, warum Krebszellen sich so anders verhalten als normale Zellen“.

jmp/cr

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