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Krebszellen ins Chaos stürzen

Max-Planck-Forscher Krebszellen ins Chaos stürzen

Bösartige Krebszellen wachsen schneller als die meisten unserer Körperzellen. Sie produzieren deshalb auch mehr „Abfall“. Forscher des Max-Planck-Instituts für biophysikalische Chemie haben herausgefunden, dass Krebszellen absterben, wenn die Entsorgung dieses Abfalls gezielt gestört wird.

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Parallele Röntgenstrahlen, die maßgeschneidert auf die Abmessung der Proteinkristalle passen, ermöglichten es den Wissenschaftlern, die Struktur des Proteasoms in bisher unerreichtem Detail aufzuklären (oben rechts).

Quelle: Sebesse/MPI

Göttingen. Krebszellen sind besonders abhänig von dem wichtigsten zellulären Müllverwerter, dem Proteasom, das fehlerhafte und nicht mehr benötigte Proteine in ihre Bausteine zerlegt. Bei der Behandlung mancher Krebsarten, etwa dem Multiplen Myelom – einem Tumor des Knochenmarks – macht man sich das zunutze: Patienten werden unter anderem mit sogenannten Inhibitoren behandelt, die das Proteasom gezielt blockieren. Der folgende Entsorgungsstau stürzt die Krebszelle ins Chaos und führt schließlich dazu, dass sie stirbt. Ein Forscherteam aus Göttingen und Hamburg hat das Proteasom jetzt in zuvor unerreichter Detailschärfe in 3D sichtbar gemacht und den genauen Mechanismus entschlüsselt, mit dem Inhibitoren das Proteasom hemmen. Die neuen Erkenntnisse sind wegweisend, um effektivere Proteasom-Inhibitoren für die Krebstherapie entwickeln zu können.

Tonnenförmige Müllverwerter für Strukturbiologen eine echte Herausforderung

Wie genau zelluläre Maschinen wie das Proteasom funktionieren, lässt sich nur verstehen, wenn der räumliche Aufbau im Detail bekannt ist. Mit seinen mehr als 50 000 Atomen ist der tonnenförmige Müllverwerter für Strukturbiologen allerdings eine echte Herausforderung. Wissenschaftlern um Ashwin Chari vom Göttinger MPI und Gleb Bourenkov vom European Molecular Biology Laboratory  ist es nun mittels Röntgenkristallografie gelungen, die dreidimensionale Struktur des menschlichen Proteasoms mit einer Trennschärfe von bis zu 1,8 Ångström aufzuklären – und damit die einzelnen Atome des Müllverwerters sichtbar zu machen.

Um die Struktur eines Moleküls mithilfe von Röntgenkristallografie zu bestimmen, züchten Wissenschaftler von diesem Molekül Kristalle, die sie dann mit Röntgenlicht bestrahlen. Die Röntgenstrahlen werden am Kristall gebeugt und erzeugen ein charakteristisches Muster, anhand dessen sich schließlich die Struktur des Moleküls bestimmen lässt. Mithilfe der neuen Methoden gelang es Fabian Henneberg und Jil Schrader, Nachwuchswissenschaftler in der Abteilung Strukturelle Dynamik des MPI und Erstautoren der jetzt in Science erschienen Arbeit, die Proteasomen äußerst rein herzustellen und daraus hochqualitative Kristalle des Komplexes mit und ohne gebundenem Inhibitor zu züchten.

Erstmals genauer chemischer Mechanismus ermittelt

Im nächsten Schritt bestimmten die Forscher außerdem die Struktur des Proteasoms gebunden von vier verschiedenen Inhibitoren, die bereits klinisch im Einsatz sind oder derzeit in Studien getestet werden. „Dank der stark verbesserten Auflösung im Vergleich zu früheren Proteasom-Strukturen konnten wir erstmals den genauen chemischen Mechanismus ermitteln, mit dem die Inhibitoren das Proteasom blockieren. Dieses Wissen ermöglicht es, das Design der Inhibitoren und damit deren Wirksamkeit zu optimieren. Denn nur maßgeschneiderte Inhibitoren hemmen die Aktivität des Proteasoms perfekt und können es komplett stilllegen“, erklärt Projektleiter Chari.

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