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Göttinger Molekularmediziner entdecken Prinzip zur Regulation von Genen

Göttinger Molekularmediziner entdecken Prinzip zur Regulation von Genen

Start und Stopp – klare Ansagen wie diese galten bisher als eine Art Qualitätssicherung bei der Herstellung von Eiweißstoffen (Proteinen) in Körperzellen. Forscher an der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) haben herausgefunden: Das Überlesen des Stopp-Signals kann biologisch wichtig sein und sogar weiter führen.

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Enzym Lactatdehydrogenase: Seine vier Untereinheiten (grün, rot, beige und orange) können Anhängsel (gelb) bekommen.

Quelle: Schueren/UMG

Göttingen. Ein Team von Molekularmedizinern unter der Leitung von Dr. Sven Thoms, Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde, hat einen neuen Mechanismus entdeckt, wie Proteine an bestimmte Orte innerhalb der Zelle gelangen können. Das Ergebnis der Forschungen: Durch das Überlesen eines Stopp-Codons entsteht ein Ticket zu Reisezielen innerhalb der Zelle.

Jede Körperzelle kann Proteine (Eiweißstoffe) durch Verkettung von Aminosäuren herstellen. In der Regel beginnt die Proteinproduktion an Ribosomen mit einem Start-Codon und endet mit einem Stopp-Codon. Dabei kommt es immer wieder mal vor, dass bei der Proteinherstellung das Stopp-Codon überlesen wird.

Die Produktion geht dann weiter, bis ein anderes Stopp-Codon das Wachsen der Proteinkette stoppt. Durch das Überlesen des Stopp-Codons wird das Protein um ein Anhängsel verlängert.

Da kein biologischer Vorgang in Körperzellen mit 100-prozentiger Genauigkeit abläuft, kann das im Prinzip bei jedem Protein passieren. Die Zelle versucht aber mit vielen Mitteln, diese Fehlinterpretation von Stopp-Codons zu verhindern. Bisher wurde das gelegentliche Überlesen von Stopp-Codons für einen unvermeidlichen Vorgang gehalten, der von den Zellen einfach in Kauf genommen wird.

Die Thoms-Arbeitsgruppe hat in Zusammenarbeit mit Thomas Lingner, UMG-Institut für Bioinformatik, herausgefunden, dass das Überlesen eines Stopp-Codons nicht unbedingt eine unerwünschte Nebenerscheinung der Proteinherstellung ist.
Ein neuer Mechanismus der Genregulation. Auf der Boten-RNA (mRNA) ist die Informati-on für alle Proteine kodiert. Bei der Proteinherstellung (Translation) werden die Information der mRNA in jeder Körperzelle in Protein übersetzt.

Ein Stopp-Codon auf der mRNA signalisiert normalerweise das Ende der Translation. Thoms und Kollegen erkannten, dass bei zirka zwei Prozent aller Laktatdehydrogenase (LDH)-Moleküle das Stopp-Codon überlesen wird (readthrough). Dadurch bekommt die LDH ein kleines Anhängsel, das die Adressie-rung für ein Zellorganell ent-hält, das sich in jeder Körper-zelle befindet: das Peroxisom. So kann die Zelle sicherstellen, dass immer ein bestimmter Anteil der LDH in das Peroxisom gelangt und dort aktiv sein kann.  

Die Göttinger Molekularmediziner haben damit einen neuen Mechanismus entdeckt, wie beim Menschen Proteine an be-stimmte Orte in der Zelle gelangen können. LDH hat in Peroxisomen eine wichtige Aufgabe. Das von der LDH gebildete Laktat (Milchsäure) dient dazu, die Stoffwechselfunktion von Peroxisomen in Schwung zu halten. Wenn durch einen genetischen Defekt der Stoffwechsel von ­Peroxisomen eingeschränkt ist, kann das schwerwiegende angeborene Erkrankungen zu Folge haben.

Die Göttinger Forscher entdeckten die neue Form der LDH, indem sie das gesamte menschliche Genom mit einem speziellen mathematischen Algorithmus abgesucht haben. Dieser kann vorhersagen, wie wahrscheinlich ein Stopp-Codon überlesen wird. In Zukunft wollen die Biowissenschaftler diesen Ansatz dazu verwenden, um weitere Zellproteine zu finden, die diesen neuen und ungewöhnlichen Mechanismus des Überlesens von Stopp-Codons für ihre Funktion nutzen. Sie wollen ihre Entdeckung zudem in der therapeutischen Forschung zu genetischen Krankheiten einsetzen, die durch vorzeitige Stopp-Codons verursacht werden.

Die Studie wurde in „eLife“ veröffentlicht. Die neue Internet-Zeitschrift hat Nobelpreisträger Randy Schekman begründet. Sie wird von der Max-Planck-Gesellschaft (Deutschland), dem Howard Hughes Medical Institute (USA) und vom Welcome Trust (England) gefördert wird. Die Zeitschrift ist open access: die Artikel sind frei zugänglich.
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