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Göttingen Zahnräder und Uhren in der Molekül-Maschine
Campus Göttingen Zahnräder und Uhren in der Molekül-Maschine
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19:39 11.09.2011
Von Angela Brünjes
Ist dem Spleißosom auf der Spur: Reinhard Lührmann vor einem Fermenter, mit dem lebende Zellen gezüchtet werden. Quelle: Hinzmann
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Göttingen

Wenn das Spleißen nicht mehr funktioniert, dann geht gar nichts mehr“, sagt Biochemiker Henning Urlaub. Der Professor für Bioanalytische Massenspektrometrie gehört zum Team der Spleißosomen-Forscher. Spleißosom wird die molekulare Maschine genannt, die die Bauanleitungen für die Proteine in eine lesbare Form bringt.

Proteine oder Eiweiße sorgen für Muskelbewegung, lassen den Körper wachsen, wehren Entzündungen ab und können Signale übermitteln. Dass Proteine wichtig sind, wissen die meisten Menschen, aber nur wenige wissen, dass dafür eine Maschinerie sehr kompliziert agiert. Der Prozess des Spleißens ermöglicht es, dass der Mensch, der mit etwa 25     000 Genen nur wenig mehr als eine Fruchtfliege hat, weit mehr als 100      000 unterschiedliche Proteine herstellen kann.
Als Reinhard Lührmann, seit 2000 Direktor der Abteilung Zelluläre Biochemie, 1981 noch als Nachwuchsgruppenleiter am Max-Planck-Institut für Molekulargenetik in Berlin forschte, „ist erstmals klar geworden, dass es so einen Prozess geben muss“. Seitdem ist Lührmann, Jahrgang 1949, dem Spleißosom auf der Spur.

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In den letzten Jahren gelang es dem 50-köpfigen Team, funktionsfähige Spleißosomen aus verschiedenen Organismen zu isolieren und ihre biochemische Zusammensetzung aufzuklären. „Man muss sich die Spleißosomen wie molekulare Maschinen vorstellen, die molekulare Zeituhren, Federn, Zahnräder und Scheren beherbergen“, so Lührmann. Mit mehr als 150 Proteinen und fünf kleinen Ribonukleinsäuren (RNAs) gehören die Spleißosomen aus menschlichen Zellen zu den kompliziertesten molekularen Maschinen, die man derzeit kennt. Inzwischen können die Biochemiker um Lührmann Spleißosomen auch aus den isolierten Bestandteilen im Reagenzglas zu biologisch aktiven Maschinen zusammenbauen. Damit sind sie jetzt in der Lage, einzelne Bauteile des Spleißosoms gezielt zu verändern und zu beobachten, wie sich diese Manipulationen auf das Spleißosom auswirken.

Um die Arbeitsweise dieser komplizierten molekularen Maschine im Detail zu verstehen, geht es den Spleißosomforschern in der nächsten Etappe vor allem darum, Spleißosomen auf atomarer Ebene bei der Arbeit zuzuschauen. Dazu verfolgen sie einen interdisziplinären Ansatz, bei dem neben biochemischen und biophysikalischen Methoden vor allem die hochauflösende Elektronenmikroskopie, die Röntgen-Kristallstrukturanalyse und die Massenspektrometrie zum Einsatz kommen. Die Kombination dieser Methoden liefert dreidimensionale Modelle ganzer Spleißosomen und atomare Details, wie die beteiligten Bestandteile zusammenwirken.

Und so ist die Spleißosomen-Forschung für Biochemiker Holger Stark auch ein „typisches Beispiel für die Forschung der Max-Planck-Gesellschaft“. Die Wissenschaftler können langfristig arbeiten und erhalten die für Spitzenforschung notwendige Technik. Stark, Professor für Molekulare Kryo-Elektronenmikroskopie, will sichtbar machen, was in den Zellen passiert. „Denn um die komplexe Maschine zu beeinflussen, muss man sie verstehen und deshalb in Funktion sehen“, erklärt der 1967 geborene Wissenschaftler.

Dafür ist das 3D-Kryo-Elektronenmikroskop im Einsatz. Nach Ansicht von Stark steht das „weltweit beste biologische Elektronenmikroskop“ am Faßberg in Nikolausberg. Damit werden molekulare Maschinen der Zelle bei der Arbeit beobachtet und ihre verschiedenen Arbeitszustände in Bildern festgehalten. Aus den einzelnen Aufnahmen, bis zu zwei Millionen sind erforderlich, errechnen sie mit Computerprogrammen dann die Struktur der molekularen Maschinen. Ein gewaltiger Rechenaufwand.

Dafür ist seit dem Jahr 2010 am MPI für biophysikalische Chemie ein Supercomputer im Einsatz. Seine Besonderheit: Statt mit normalen Prozessoren (CPUs) rechnet er mit Grafikkartenchips (GPUs), die bislang hauptsächlich Bilder auf Monitoren produzierten. Damit können die Wissenschaftler die 3D-Strukturen biologischer Makromoleküle aus elektronenmikroskopischen Bildern bis zu 100-mal schneller berechnen. Wissenschaftler Stark, der auch eine Professur an der Georg-August-Universität hat, ist zuversichtlich, dass der „gehörige Entwicklungsaufwand“ der vergangenen Jahre dazu führen wird, „das Spleißosom zu knacken“.

Was macht die Spleißosomen so lebenswichtig? Für alle Proteine gibt es Baupläne im Erbgut (DNA) lebender Zellen. Diese Pläne sind allerdings verschlüsselt und müssen erst in eine andere „Sprache“, die der RNA, umgeschrieben werden. Diese unreife Boten-RNA enthält noch Abschnitte, die keine direkten Informationen für die Proteinherstellung beisteuern.

Was dann passiert ist exakte, schnellste Arbeit in der Zelle, um Neues zu formen: Nicht benötigte Stücke der unreifen Boten-RNA (Introns) werden entsorgt, andere, die ein Protein kodieren (Exons), werden neu verbunden. Dieser Prozess wird als Spleißen bezeichnet. Der Begriff stammt aus der Seemannssprache und beschreibt das Zusammenfügen von Tauen. In der Zelle entsteht so reife Boten-RNA, die in ein Protein übersetzt werden kann.

Aber welche Proteine sind beim Spleißen in verschiedenen Zellen im Einsatz und in welcher Masse? Wie wird ihr Funktionszustand durch chemische Veränderungen bestimmt und reguliert? Das kann per Massenspektrometrie gemessen werden. Der 1966 geborene Biochemiker Urlaub ist auf diesem Gebiet am MPI und als Professor an der Universität Göttingen mit verschiedenen Forschungsaufgaben beschäftigt. Dabei geht es unter anderem darum, die Proteine in verschiedenen Zellen und Entwicklungsstadien eines Organismus quantitativ zu erfassen und ihren Modifikationsgrad zu bestimmen. Dafür hat Urlaub mit seinem Team neue und verbesserte, sowie sensitivere massenspektrometrische Methoden entwickelt. „Die Unterschiede, die wir dabei beobachten, helfen nicht nur, zelluläre Prozesse zu verstehen. Sie lassen auch Rückschlüsse zu, was in einer Zelle vor sich geht, wenn sie sich von einer Vorläuferzelle zu einer hochspezialisierten Zelle entwickelt“, sagt Urlaub.

Auch wenn das Spleißen nicht funktioniert oder fehlerhaft passiert, hat das Erkrankungen zur Folge. Nach neueren Schätzungen kann man davon ausgehen, dass nahezu 20 Prozent der genetischen Erkrankungen beim Menschen auf Mutationen zurückzuführen sind, die die Funktion von Spleißosomen beeinträchtigen.

Lührmann, der ein europäisches Netzwerk von Spleißosomen-Forschern koordiniert, will nicht nur die verschiedenen Arbeitszustände des Spleißosoms verstehen, sondern auch seine Zusammensetzung in Zellen aufklären, in denen Spleißprozesse entgleist sind. Gelingt das, lässt sich auch verstehen, welche Defekte in der Spleißosom-Maschine Krankheiten verursachen. Dann, so Lührmann, könnten neue Therapieansätze für zahlreiche genetische Erkrankungen entwickelt werden.
Nächste Folge: Wie arbeitet das Ribosom? Abteilung Physikalische Biochemie am Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie.